Алкилирующие антинеопластические препараты — это химиотерапевтические противоопухолевые цитостатические лекарственные препараты, чей механизм действия основан на присоединении алкильной группы к ДНК и, как следствие, нарушении структуры ДНК и невозможности для злокачественной клетки поделиться, осуществить митоз. Это, в свою очередь, запускает в повреждённой клетке механизм апоптоза.
Алкильная группа при этом присоединяется к гуаниновому нуклеотидному основанию ДНК, у 7-го атома азота пуринового кольца.
Поскольку злокачественные клетки, в целом, обычно делятся гораздо чаще и быстрее, и с меньшей «коррекцией ошибок», чем нормальные здоровые клетки, то они более чувствительны к различным повреждениям ДНК, таким, как её алкилирование. Поэтому алкилирующие антинеопластические агенты с успехом используются для лечения некоторых видов злокачественных опухолей. Однако алкилирующие агенты также токсичны и для нормальных здоровых клеток (цитотоксичны для них), что приводит к их повреждению и гибели. Особенно чувствительны к повреждающему действию алкилирующих агентов лабильные клетки, то есть клетки тканей, которые и в норме быстро делятся (клетки костного мозга и иммунокомпетентных тканей, клетки слизистой желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, мочевыводящих путей, клетки кожи и её придатков (волосы, ногти), клетки герминативной ткани яичек и яичников. Тем самым, алкилирующие агенты при применении в терапевтических дозах закономерно и неизбежно вызывают алопецию, угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии, угнетение иммунитета (чреватое инфекциями), повреждения кожи (дерматит, изъязвления кожи), мукозит слизистых оболочек (стоматит, глоссит, хейлит, гастрит, эзофагит, дуоденит, колит, проктит, цистит, уретрит). Негативное влияние на гонады может привести к потере фертильности. Негативное влияние на функцию печени может привести к развитию токсического гепатита. Большинство алкилирующих агентов также являются сильными мутагенами, канцерогенами и тератогенами. Лечебная гипертермия значительно усиливает противоопухолевый эффект именно алкилирующих препаратов, так как при высокой температуре активнее протекают все химические реакции, в том числе и реакции алкилирования ДНК.
К такому же эффекту приводит сочетание алкилирующих препаратов с одновременно проводимым ионизирующим облучением, поскольку ионизирующая радиация, вызывая массивное образование в клетках свободных радикалов, не только непосредственно повреждает ДНК сама по себе, но и повышает вероятность алкилирования ДНК вводимым одновременно препаратом данной группы.
| Мировой опыт |
